Studie: Vanlig blodsockersänkande diabetesmedicin mot Covid-19

Den vanliga diabetesmedicinen metformin fungerar som behandling av COVID-19 lunginflammation enligt en ny studie. Det blodsockersänkande läkemedlet förhindrade lunginflammation, vilket ofta är den viktigaste faktorn för hur allvarlig och dödlig COVID-19 är.

Metformin är ett allmänt förskrivet blodsockersänkande läkemedel. Det används ofta som en tidig behandling i kombination med kost- och livsstilsförändringar för typ 2 -diabetes.
Metformin verkar genom att sänka glukosproduktionen i levern, minska blodsockernivån, vilket i sin tur förbättrar kroppens svar på insulin. Men forskare har också noterat att metformin har antiinflammatoriska egenskaper, även om funktionen bakom för denna aktivitet inte tidigare varit känd.

I en ny studie identifierade forskare vid University of California San Diego School of Medicine den molekylära mekanismen för metformins antiinflammatoriska aktivitet. Och i musstudier fann man att metformin förhindrar lunginflammation hos djur infekterade med SARS-CoV-2, viruset som orsakar COVID-19.

Under det senaste året har flera kliniska studier rapporterat att metforminanvändning av diabetiker och överviktiga patienter före sjukhusintag för COVID-19 korrelerade med minskad allvarlighetsgrad och dödlighet. Både diabetes och fetma är erkända riskfaktorer för COVID-19 och är kopplade till allvarligare sjukdom. Andra läkemedel som används för att kontrollera blodsockernivåerna verkar inte ha en liknande effekt. Men även om dessa studier visade på att metformins antiinflammatoriska aktivitet, snarare än den blodsockersänkande effekten, kan vara ansvarig för minskad dödlighet av COVID-19, gav ingen av studierna en förklaring till hur detta fungerar.
Eftersom metformin är ett billigt läkemedel finns det lite drivkraft att genomföra storskaliga studier, som är ganska dyra.

Forskarna i den nya studien använde en musmodell av akut andningssviktsyndrom (ARDS, acute respiratory distress syndrome), ett livshotande tillstånd där vätskor läcker ut i lungorna, vilket gör andningen svår och begränsar syretillförseln till viktiga organ.
ARDS utlöses av trauma och av bakteriella- eller virusinfektioner. Det är en vanlig dödsorsak hos patienter som är inlagda på sjukhus med COVID-19.

Forskarna fann att metformin som gavs till möss före eller efter exponering för bakteriellt endotoxin (ett sätt att simulera bakteriell lunginflammation), resulterade i att man motverkade ARDS, och även minskade symptom. Metformin producerade också en markant minskning av dödligheten hos mössen.

Man såg att metformin hämmade flera viktiga inflammationsframkallande signalämnen, cytokiner, inklusive IL-1β (dvs ämnen som kan vara involverade i cytokinstormar https://4health.se/cytokinstormar-anledningen-till-att-aven-friska-kan-bli-allvarligt-sjuka-i-covid-19 Även inflammasomen minskade. Inflammasomen är ett stort proteinkomplex, vars närvaro i lungvävnad visar sig vara mycket ökad hos avlidna COVID-19-patienter.
Metformin hämmade inflammasomaktivering och förhindrade SARS-CoV-2-inducerad lunginflammation hos möss.

Cellodlingsstudier med makrofager avslöjade den bakomliggande mekanismen genom vilken metformin utövar sin antiinflammatoriska aktivitet: minskad produktion av ATP av mitokondrier. Dvs cellenergi. “Trubbig” ATP -produktion i leverceller är ansvarigt för metformins glukossänkande effekt. Lägre mängder ATP i makrofager (en viktig sorts immunceller) ledde till hämning av mitokondriell DNA-syntes – ett kritiskt steg i NLRP3 inflammasomaktivering. Efterföljande forskning visade att rensning av skadade mitokondrier minskade NLRP3 inflammasomaktivitet och minskade inflammation.
Forskarna visade också specifik interferens med mitokondriell DNA-syntes i makrofager orsakad av avlägsnande av enzymet CMPK2 (cytidinmonofosfatkinas 2) hämmade IL-1β produktion och förhindrade ARDS.

Denna forskning tyder starkt på att tillförsel av metformin- eller CMPK2-hämmare till lungmakrofager kan ge nya behandlingar för svår COVID-19 och andra former av ARDS.
Forskarna menar att resultaten tyder på att metformin kan ha terapeutisk potential för behandling av en mängd olika neurodegenerativa och kardiovaskulära sjukdomar där NLRP3 inflammasomaktivering är en faktor. Hämmande av inflammasomaktivering kan också kopplas till anti-aging-effekten av metformin.

Ur studien:

• Metformin inhibits macrophage IL-1β and IL-6 production and blunts ARDS severity
• Metformin inhibits cytosolic Ox-mtDNA production and NLRP3 inflammasome activation
• By targeting ETCCI, metformin blocks macrophage ATP-dependent mtDNA synthesis
• Myeloid targeted inhibition of mtDNA synthesis blunts IL-1β production and ARDS

“Acute respiratory distress syndrome (ARDS), an inflammatory condition with high mortality rates, is common in severe COVID-19, whose risk is reduced by metformin rather than other anti-diabetic medications. Detecting of inflammasome assembly in post-mortem COVID-19 lungs, we asked whether and how metformin inhibits inflammasome activation while exerting its anti-inflammatory effect. We show that metformin inhibited NLRP3 inflammasome activation and interleukin (IL)-1β production in cultured and alveolar macrophages along with inflammasome-independent IL-6 secretion, thus attenuating lipopolysaccharide (LPS)- and SARS-CoV-2-induced ARDS. By targeting electron transport chain complex 1 and independently of AMP-activated protein kinase (AMPK) or NF-κB, metformin blocked LPS-induced and ATP-dependent mitochondrial (mt) DNA synthesis and generation of oxidized mtDNA, an NLRP3 ligand. Myeloid-specific ablation of LPS-induced cytidine monophosphate kinase 2 (CMPK2), which is rate limiting for mtDNA synthesis, reduced ARDS severity without a direct effect on IL-6. Thus, inhibition of ATP and mtDNA synthesis is sufficient for ARDS amelioration.“

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00210-7