Cancer uppstår i mitokondrierna – del 2

Fortsätter här sammanfattningen av den långa och bra text om cancer som baseras på cancerforskaren professor Thomas Seyfrieds föreläsning. Jag gör sammanfattningen som 3 delar nu tre dagar i rad. Detta är del 2!

Lite sammanfattat och med något förenklat språk av mig, Anna Sparre alltså. Länken till hela originaltexten finns längst ner.

Del 2 – Vad orsakar cancer?

Andra delen handlar om mitokondriernas viktiga roll i våra friska celler och hur mitokondrier som blir skadade kan leda till cancer. Jag har också lagt in texten om cancer som sprider sig (metastaser) i denna del, även om den i originaltexten låg senare.

Mitokondrierna förvandlar maten vi äter till energi. De finns i nästan alla våra celler. Inuti mitokondrierna finns komplicerat vikta membran fulla med enzymer, fetter och proteiner som används för att driva kemiska reaktioner. Dessa kemiska reaktioner är de som förvandlar maten vi äter till energi som cellerna kan använda. Mitokondrierna finns i det yttre området av cellen (som kallas cytoplasman). Cellens kromosomer (DNA) lever inuti cellkärnan. [Mitokondrierna har sitt eget DNA, men det är en annan historia].

Mitokondrier bryter öppna kemiska bindningar i matmolekyler för att komma åt energin inuti dem. Kemiska bindningar består av positiva laddningar som kallas protoner och negativa laddningar som kallas elektroner, vilka håller ihop varandra väldigt hårt. Mitokondrierna bänder isär elektronerna från protonerna, och leder sedan elektronerna genom en ”elektrontransportkedja” och skapar elektrisk energi. Den energin används för att skapa ATP-molekyler, vilka var och en innehåller en mycket energirik fosfatbindning. ATP (adenosintrifosfat) är som ett kemiskt batteri i miniatyr. Våra celler kan sen bryta isär ATP fosfatbindningar när de behöver energi för att göra något. Syre väntar vid slutet av ATP:s monteringslinje för att fånga upp de övertaliga elektronerna, binder dem till sig och bildar vatten som en oskadlig biprodukt. Eftersom denna process kräver syre och resulterar i en energirik fosfatbindning, benämns den ”oxidativ fosforylering”, också kallad cellandning.

Energifrågor
I den första delen (igår) nämndes skillnader mellan normala celler och cancerceller. Men ytterligare en skillnad, och den viktigaste grundläggande skillnaden mellan normala celler och cancerceller, är hur de skapar energi.

Normala celler använder en sofistikerad process av andning för att effektivt förvandla någon form av näringsämnen (fett, kolhydrater eller protein) till stora mängder energi. Denna process kräver syre och bryter ner maten helt, med ofarligt koldioxid och vatten som biprodukter.

Cancerceller använder istället en primitiv och ineffektiv process som kallas fermentering (jäsning) för att förvandla antingen glukos (huvudsakligen från kolhydrater) eller aminosyran glutamin (från protein) till små mängder energi. Fett kan däremot inte jäsas.

Den här processen hos cancercellerna kräver inte syre, och bryter endast delvis ner matmolekyler till mjölksyra och ammoniak, vilka är giftiga avfallsprodukter.
Normala celler kan ibland ta till jäsning, om de tillfälligt upplever en syrebrist, men ingen vettig cell skulle någonsin välja att använda jäsning om det finns tillräckligt med syre. Processen ger inte alls lika mycket energi och den skapar giftiga biprodukter.

Cancerceller använder jäsning även när det finns gott om syre. Detta kallas ”Warburgeffekten”, cancercellernas ”metaboliska signatur”. Om du upptäcker en cell som förvandlar glukos till mjölksyra, trots att det finns syre, så har du hittat en cancercell.

Anledningen är att cancerceller inte kan lita på sitt andningssystem för energiproduktion, eftersom deras mitokondrier är skadade. Andningen kan inte fungera väl, om inte alla de fina inre strukturerna inuti mitokondrierna är intakta. Även jäsningen sker inne i mitokondrierna, men den stora skillnaden är att jäsningen är mycket enkel och inte kräver det komplexa inre maskineriet i mitokondrierna.

Vad kan skada våra mitokondrier?

• Strålning
• Cancerframkallande kemikalier
• Virus
• Kronisk inflammation

Ett sätt på vilket ovan kan orsaka problem för mitokondrierna, är genom att generera reaktiva syreradikaler (ROS), vilka skadar cellandningen.  ROS orsakar slumpmässig skada.

A. Några av de gener som har starkast koppling till cancer (”onkogener”) är de som kodar för just mitokondriella proteiner. Mutationer i dessa gener påträffas ibland i cancerceller:

• BRCA-1 (bröstcancer-genen)
• APC (tjocktarmscancer-genen)
• RB (retinoblastom-genen)
• XP (xeroderma pigmentosum-genen)

B. En del av de virus som har starkast koppling till cancer är kända för att skada just  cellandningen:

• Kaposis sarkomvirus
• Humant papillomvirus (livmoderhalscancer)
• HIV
• Cytomegalovirus

Cancermitokondrier
På vilket sätt är cancercellernas mitokondrier skadade? Jämfört med friska celler har cancerceller:

• Färre mitokondrier per cell
• Deformerade mitokondrier med onaturligt släta inre ytor
• Minskad aktivitet av kritiska andningsenzymer såsom cytokromoxidas
• Mindre mängder (och deformerat) cardiolipin – (ett nödvändigt mitokondriellt fett)
• Mindre DNA i sina mitokondrier
• Läckande, okoordinerade elektrontransportkedjor som gör att dyrbar energi slösas bort i form av värme i stället för att förvandlas till ATP
• Maligna (elakartade) cancerceller har visat sig ha väsentligt lägre andningsfrekvens jämfört med normala celler.

Hur växlar skadade mitokondrier från andning till jäsning?
Mitokondrierna har utvecklat en process som hjälper dem att hantera tillfällig stress eller skador. Det kallas “tillbakariktat svar”.

DNA inuti kärnan uppfattar under normala omständigheter signaler och skickar order ut till mitokondrierna i cytoplasman. Men om en mitokondrie är skadad, och andningen är i fara, så skickar mitokondrien ett nödmeddelande till kärnan, som säger ”Vi har inte tillräckligt med energi, vi måste börja med jäsning!”

Det tillbakariktade svaret utlöser följande händelser:
A. En mängd olika gener aktiveras – gener som styr de proteiner som krävs för att köra jäsning istället för andning. [Exemplen inkluderar Myc, Ras, HIF-1alpha, Akt, och m-Tor.] Samma gener råkar också vara kända i cancerforskningens värld som ”onkogener” (gener som är associerade med ökad cancerrisk). Den troliga orsaken till att gener som behövs för att köra jäsning också är samma gener som är associerade med cancer, är att jäsning (och/eller brist på andning) ökar risken för cancer.

B. Medan dessa jäsningsgener/onkogener har växlat upp, har deras andningsmotsvarigheter växlat ner. Andningsgener är gener som p53, APE-1 och SMC4. Dessa gener styr DNA-reparationsproteiner och är associerade med andning. Samma gener råkar också vara kända i cancervärlden som ”tumörnedtryckningsgener” (gener som förhindrar cancer). Minskning av aktiviteten hos DNA-reparationsproteiner är inte något du vill ha på lång sikt.

Mitokondriella felfunktioner
Att vara i  jäsningsläge, medan andningen haltar efter, har följande effekter:

• Reaktiva syreradikaler (ROS) genereras, vilket orsakar slumpmässig skada.
• Komplexen Järn-svavel är skadade. Dessa behövs i elektrontransportkedjan.
• P-glykoprotein är aktiverat, och pumpar toxiska ämnen ut ur cellerna. Detta kan göra tumörceller resistenta mot de flesta kemoterapier.
• Förmågan hos mitokondrierna att initiera programmerat cellsjälvmord (apoptos) avtar eller försvinner. När något allvarligt går fel i en cell, är det mitokondriens uppgift att se till att cellen dör. Detta är anledningen till att cancerceller med en massa mutationer överlever; skadade mitokondrier och jäsning tillåter “dåliga” celler att leva vidare.
• Kalcium läcker ut från mitokondrierna och in i cytoplasman. Korrekt flöde av kalcium är kritiskt för normal celldelning, eftersom den mitotiska spolen – den struktur som hjälper kromosomer att separera korrekt – är kalciumberoende. Felaktiga spolar ökar risken för skeva celldelningar.

Det vetenskapliga beviset för sambandet mellan mitokondriell skada och cancer
Transplantation av (muterat) DNA från cancerceller till friska celler orsakar alltså bara cancer hos 2 av 24 fall. Men vi jämför detta med mitokondrietransplantationer:

• Om man smälter samman tumörcytoplasma (mitokondrier från cancer) med normala celler (med friskt DNA i sina kärnor) och sedan injicerar dessa i djur så produceras tumörer i 97% av djuren.
• Om man transplantaterar normal cytoplasma (friska mitokondrier) till tumörceller (med muterat DNA i sina kärnor) minskar cancerutvecklingen.
• Om man sammansmälter normal cytoplasma (friska mitokondrier) med tumörkärnor (med muterat DNA inuti) minskar tumörbildningens hastighet och omfattning.
• Om du förbehandlar normal cytoplasma (friska mitokondrier) med strålning, förlorar den sin förmåga att rädda tumörceller från cancerutveckling eftersom strålning skadar mitokondrierna.
• Om man överför friska mitokondrier till celler med skadade mitokondrier minskar cancerutvecklingen.

Statusen på DNA är alltså inte det viktiga. Men skadade mitokondrier kan förvandla friska celler till cancerceller, och friska mitokondrier kan vända cancerutvecklingen i tumörceller. Detta är tecken på att cancer inte är en genetisk sjukdom. Cancer är en mitokondriell sjukdom.

Hur förorsakar skadade mitokondrier cancer?
För miljarder år sedan innehöll jordens atmosfär väldigt lite syre, så levande varelser använde jäsningen för att generera energi.

Våra celler har nu mitokondrier som kan utföra cellandning istället för jäsning. Många celler dör om deras mitokondrier blir skadade, men om skadan inte är för plötslig eller alltför svår, kommer vissa celler att kunna anpassa sig och överleva genom att byta tillbaka till jäsning för att framställa energi.

Om du inte ständigt tillför energi till en levande varelse för att den skall bibehålla sin form och funktion, så kommer den gradvis efter hand att ge vika. För celler innebär det tillbakagång – DNA blir instabilt; cellerna förlorar sina unika former, blir desorganiserade och börjar reproducera sig okontrollerat. Cancer alltså!

Summerat om mitokondrier och cancer
Ett stort antal miljörisker kan skada mitokondrier – det är de typiska saker som vi tror skadar vårt DNA . Men skadat DNA är inte den främsta orsaken till cancer. Det är våra mitokondrier vi behöver oroa oss över. Mitokondrierna tar hand om våra celler och vårt DNA. Studier visar att mitokondriell skada inträffar först, och sedan följer genetisk instabilitet. Celler med skadade mitokondrier löper, om de överlever, stor risk att bli cancerceller.

Metastatisk cancer är annorlunda
90% av alla dödsfall i cancer beror på metastatisk sjukdom (cancer som spridit sig till fler än ett organ). De är de riktiga bovarna. När cancern en gång är på väg, så är det mycket svårt att stoppa den, det är därför förebyggande är så viktigt.

Ett av de mest fascinerande ämnena i Dr. Seyfried bok är hans teori om hur och varför vissa cancerceller färdas genom kroppen till avlägsna organ. Han gör ett övertygande argument av hur en viss typ av immunceller som kallas makrofager hjälper cancern att spridas.

Den normala rollen makrofager spelar i vårt immunsystem är en mycket komplicerad och speciellt sådan. De är fantastiska celler, med möjlighet att ändra karaktär, form och beteende vid behov – beroende på de lokala förhållandena. Varje makrofag börjar sitt liv som monocyt, en rund cell som kan kryssa omkring i blodomloppet. När problem lurar någonstans i kroppen – om det finns skador, inflammation eller infektion – lyssnar monocyterna till samtalen från skadade vävnader och beger sig till det oroliga området. När de är tillräckligt nära pressar de sig själva ut ur blodkärlet och in i den lokala vävnaden där de magiskt förvandlas till makrofager – så att de kan börja jobba.

Makrofager bedömer situationen och släpperifrån sig särskilda kemiska signaler för att rekrytera andra sorters immunceller till platsen. Men det coolaste med makrofager är att de kan svälja saker hela. Makrofager slukar våra egna skadade eller döda celler, och de slukar bakterier som kan skada oss. Dessa celler är alltså våra bästa vänner, när det gäller infektion eller sårläkning. Men om de blir cancerösa kan de bli våra värsta fiender eftersom de är mycket aktiva, kan smälta samman med andra celler – och de är rörliga!

Vi föreställer oss att du fått makrofager som löper amok. Metastatiska tumörceller av många typer har observerats ha fagocytiskt beteende (dvs. de äter andra celler – precis som makrofager gör). Makrofager finns ofta bland tumörceller, varvid de bidrar till kronisk inflammation i området genom att utlösa lokala immunreaktioner. Dessa makrofager kallas TAM:s, eller tumörassocierade makrofager. Tumörer innehållande TAM har en sämre prognos.
Makrofager har en tendens att vistas oftare i sina favoritorgan – de dras särskilt till lungor, lever och ben. Dessa organ råkar också vara favoritplatser för cancer att sprida sig till. Vissa cancerformer sprider sig också gärna till skadade eller inflammerade delar av kroppen, precis som en makrofag skulle göra. Växter och vissa lägre djur, som inte har makrofager kan också få cancer, men deras cancer metastaserar aldrig.

Imorgon kommer del 3 om hur du botar och förebygger cancer!

Hela texten hittar du här: http://annikadahlqvist.com/2015/07/25/cancer-som-en-amnesomattningssjukdom/

Vill du lära dig mer om cancer så lyssna på podden avsnitt 40 om cancer som du hittar i din podcast-app eller iTunes.